Φαρμακοεπαγρύπνηση προϊόντων ανθρώπινης χρήσης Φαρμακοεπαγρύπνηση προϊόντων ανθρώπινης χρήσης
Ασφάλεια των Παραγόντων Διέγερσης της Ερυθροποίησης (ESAs)

Προς Επαγγελματίες Υγείας,
Σε συμφωνία με τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMEA), ο Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων (ΕΟΦ) επιθυμεί να σας παράσχει σημαντικές νέες  πληροφορίες σχετικά με την ασφάλεια των ESAs.
Κατά τη διάρκεια των προηγουμένων ετών, τα αποτελέσματα τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων κλινικών μελετών, μετά-αναλύσεων και της Ανασκόπησης Cochrane έχουν δημιουργήσει ανησυχίες σχετικά με:

  • Την συντόμευση του χρόνου έως την εξέλιξη του όγκου, την μειωμένη συνολική επιβίωση και τον αυξημένο κίνδυνο για  φλεβική θρομβοεμβολή σε καρκινοπαθείς ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με ESAs.
  • Τον αυξημένο κίνδυνο θανάτου και σοβαρών καρδιαγγειακών επεισοδίων σε αναιμικούς ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια που υποβάλλονται σε θεραπεία με ESAs, όταν η συγκέντρωση της αιμοσφαιρίνης υπερβαίνει τα 12 g/dL.

Κατόπιν ανασκόπησης όλων των διαθέσιμων δεδομένων, η Επιτροπή Φαρμάκων για Ανθρώπινη Χρήση του EMEA (CHMP) και η Ομάδα Εργασίας Φαρμακοεπαγρύπνησης (PhVWP) συμπέραναν ότι τα οφέλη των προϊόντων αυτών συνεχίζουν να υπερτερούν των κινδύνων στις εγκεκριμένες ενδείξεις. Εν τούτοις, η CHMP πρότεινε αλλαγές στις συνταγογραφικές πληροφορίες, και τον Φεβρουάριο του 2008 η Ευρωπαϊκή Επιτροπή (European Commission) πήρε την τελική απόφαση να τροποποιήσει την Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (SmPCs) όλων των ESAs.
Όπου κρίθηκε απαραίτητο, οι συνιστώμενες συνθήκες χρήσης στις ΠΧΠ των ESAs τροποποιούνται ως ακολούθως:

  • Τα κριτήρια χορήγησης των ESAs σε ασθενείς με συμπτωματική αναιμία που σχετίζεται με νεφρική ανεπάρκεια και μη-μυελογενείς κακοήθειες.
  • Τη χαμηλότερη δόση του ESA που θα πρέπει να χορηγείται με σκοπό να διατηρεί τη συγκέντρωση της αιμοσφαιρίνης μέσα στο εύρος των 10 – 12 g/dL, και
  • Τη πληροφόρηση ότι οι μεταγγίσεις αίματος είναι ίσως η προτιμώμενη θεραπευτική επιλογή σε ορισμένες θεραπευτικές καταστάσεις καρκινοπαθών ασθενών με αναιμία σχετιζόμενη με τη χημειοθεραπεία. Η απόφαση να χορηγούνται ESAs θα πρέπει να βασίζεται σε ενημερωμένη εκτίμηση του οφέλους/κινδύνου με τη συμμετοχή του κάθε ασθενή και θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ο τύπος του όγκου και το στάδιο αυτού, ο βαθμός της αναιμίας, η πρόγνωση εξέλιξης του καρκίνου, το θεραπευτικό περιβάλλον και η προτίμηση του ασθενούς.

Αυτές οι σημαντικές αλλαγές αφορούν στις νεφρολογικές και ογκολογικές ενδείξεις στις ακόλουθες παραγράφους: 4.1 (Θεραπευτικές ενδείξεις), 4.2 (Δοσολογία), 4.4 (Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση, παράγραφος η οποία έχει ήδη αναθεωρηθεί από τον Ιούνιο του 2008 σε συνέχεια των νέων πρόσφατων δεδομένων μελετών) και 5.1 (Φαρμακοδυναμικές Ιδιότητες).

Η αναθεωρημένη έκδοση των σχετικών παραγράφων της ΠΧΠ επισυνάπτεται στην παρούσα επιστολή (παράρτημα 1 νεφρολογικές ενδείξεις και παράρτημα 2 ογκολογία).
Οι Κάτοχοι των Αδειών Κυκλοφορίας διεξάγουν περαιτέρω μελέτες ώστε να διερευνήσουν τους κινδύνους που επισημαίνονται στην παρούσα επικοινωνία και περαιτέρω ενημέρωση θα είναι διαθέσιμη σε εύλογο χρονικό διάστημα. Συστήνεται στους συνταγογράφους ιατρούς όπως συνταγογραφούν τους ESAs μόνο για τις εγκεκριμένες ενδείξεις τους.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη χρήση ενός ESA πρέπει να αναφέρονται στον ΕΟΦ με τη χρήση της Κίτρινης Κάρτας (τηλ. 213-2040380, fax. 210-6549585), διαθέσιμη και στην ιστοσελίδα του ΕΟΦ ή, εναλλακτικά, στον τοπικό αντιπρόσωπο του Κάτοχου της ¶δειας Κυκλοφορίας του αντίστοιχου προϊόντος.
Σε περίπτωση που έχετε ερωτήσεις ή χρειάζεστε περαιτέρω ενημέρωση σχετικά με τη χρήση των ESAs, παρακαλούμε απευθυνθείτε στον Ιατρικό Υπεύθυνο του τοπικού αντιπρόσωπου του Κατόχου Αδείας Κυκλοφορίας ή στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων.

 _________________

Epoetin alfa (EPREX® / ERYPO®)
Darbepoetin alfa (ARANESP® /NESPO®)
Epoetin beta (NEORECORMON®)
Methoxy polyethylene glycol-epoetin beta (MIRCERA®)
Epoetin delta (DYNEPO®)
Biosimilar Epoetin alfa (BINOCRIT/EPOETIN ALFA HEXAL/ABSEAMED)
Epoetin Zeta (SILAPO/RETACRIT)

_________________

* Η Epoetin delta (DYNEPO®) και η Methoxy-polyethyleneglycol-epoetin beta (MIRCERA®) είναι εγκεκριμένες για τη θεραπεία της συμπτωματικής αναιμίας σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια. Μπορεί να χρησιμοποιηθούν σε ασθενείς που βρίσκονται σε αιμοκάθαρση και σε ασθενείς που δε βρίσκονται σε αιμοκάθαρση. Το DYNEPO® and το MIRCERA® δεν είναι εγκεκριμένα για τη θεραπεία της συμπτωματικής αναιμίας σε ενήλικες καρκινοπαθείς ασθενείς με μη-μυελογενείς κακοήθεις οι οποίοι λαμβάνουν χημειοθεραπεία.

 

Αναθεωρημένες Παράγραφοι των ΠΧΠ (SmPCs):
Συλλογή των αναθεωρημένων διατυπώσεων των ΠΧΠ (SmPCs)  όλων των εποετινών

Παράρτημα 1: Νεφρολογική Ένδειξη

Παράγραφος 4.1
Θεραπεία της συμπτωματικής αναιμίας που σχετίζεται με τη χρόνια νεφρική ανεπάρκεια (ΧΝΑ), σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς.

Παράγραφος 4.2
Θεραπεία της συμπτωματικής αναιμίας σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια

Επειδή τα συμπτώματα της αναιμίας και οι επιπτώσεις μπορεί να ποικίλουν ανάλογα με την ηλικία, το φύλο και τη συνολική επιβάρυνση της υγείας από τη νόσο, είναι απαραίτητη μία ιατρική εκτίμηση της ατομικής κλινικής πορείας και της κατάστασης του ασθενούς. Ο ESA μπορεί να χορηγηθεί είτε υποδορίως είτε ενδοφλεβίως με σκοπό να αυξήσει την αιμοσφαιρίνη όχι όμως περισσότερο από 12 g/dL (7,5 mmol/l). Η υποδόρια χρήση είναι προτιμότερη σε ασθενείς που δε βρίσκονται σε αιμοδιύλιση ώστε να αποφεύγεται η παρακέντηση των περιφερικών φλεβών.
Εξαιτίας των διαφοροποιήσεων μεταξύ των ασθενών, πρέπει να παρακολουθούνται οι περιστασιακές εξατομικευμένες τιμές της αιμοσφαιρίνης του ασθενούς πάνω και κάτω από το επιθυμητό επίπεδο της αιμοσφαιρίνης. Η διαφοροποίηση της αιμοσφαιρίνης θα πρέπει να ελέγχεται μέσω της διαχείρισης της δόσης λαμβάνοντας υπόψη το επιδιωκόμενο εύρος της αιμοσφαιρίνης από 10 g/dL (6,2 mmol/l) έως 12 g/dL (7,5 mmol/l). Θα πρέπει να αποφεύγονται παρατεταμένα επίπεδα αιμοσφαιρίνης μεγαλύτερα του 12 g/dL (7,5 mmol/l), καθοδήγηση για κατάλληλη προσαρμογή της δόσης όταν παρατηρούνται τιμές αιμοσφαιρίνης μεγαλύτερες από 12 g/dL (7,5 mmol/l) δίδεται παρακάτω.

Αύξηση αιμοσφαιρίνης μεγαλύτερη από 2 g/dL (1,25 mmol/l) σε μία περίοδο τεσσάρων εβδομάδων θα πρέπει να αποφεύγεται. Εάν συμβεί, θα πρέπει να πραγματοποιηθεί κατάλληλη προσαρμογή της δόσης όπως προβλέπεται.

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για να διαπιστωθεί ότι χρησιμοποιείται η χαμηλότερη εγκεκριμένη δόση ESA ώστε να παρέχεται επαρκής έλεγχος των συμπτωμάτων της αναιμίας.’’

 Παράγραφος 4.4
Σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, η συγκέντρωση διατήρησης της αιμοσφαιρίνης δε θα πρέπει να υπερβαίνει το ανώτατο όριο της συγκέντρωσης στόχου της αιμοσφαιρίνης η οποία συνιστάται στην παράγραφο 4.2. Σε κλινικές μελέτες, παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος θανάτων και σοβαρών καρδιαγγειακών συμβαμάτων όταν οι παράγοντες διέγερσης της ερυθροποίησης (ESAs) που χορηγήθηκαν στόχευαν η αιμοσφαιρίνη να αυξηθεί περισσότερο από 12 g/dL (7,5 mmol/l).
Ελεγχόμενες κλινικές μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντικά οφέλη αποδιδόμενα στη χορήγηση των ερυθροποιητινών όταν η συγκέντρωση της αιμοσφαιρίνης αυξάνεται πέραν του επιπέδου το οποίο είναι ικανό να ρυθμίσει τα συμπτώματα της αναιμίας και να αποφευχθεί η μετάγγιση αίματος.


Παράρτημα 2: Αναιμία προκαλούμενη από Χημειοθεραπεία σε καρκινοπαθείς ασθενείς

Παράγραφος 4.2
Θεραπεία συμπτωματικής αναιμίας προκαλούμενη από χημειοθεραπεία σε καρκινοπαθείς ασθενείς:
Ο ΕSA θα πρέπει να χορηγείται μέσω της υποδόριας οδού σε ασθενείς με αναιμία (π.χ. συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης ≤10 g/dL (6,8 mmol/l)). Επειδή τα συμπτώματα της αναιμίας και οι επιπτώσεις μπορεί να ποικίλουν ανάλογα με την ηλικία, το φύλο και τη συνολική επιβάρυνση της υγείας από τη νόσο, η ιατρική εκτίμηση της ατομικής κλινικής πορείας και της κατάστασης του ασθενούς είναι απαραίτητη.
Εξαιτίας των διαφοροποιήσεων μεταξύ των ασθενών, πρέπει να παρακολουθούνται οι περιστασιακές εξατομικευμένες τιμές της αιμοσφαιρίνης του ασθενούς πάνω και κάτω από το επιθυμητό επίπεδο της αιμοσφαιρίνης. Η διαφοροποίηση της αιμοσφαιρίνης θα πρέπει να ελέγχεται μέσω της διαχείρισης της δόσης λαμβάνοντας υπόψη το επιδιωκόμενο εύρος της αιμοσφαιρίνης από 10 g/dL (6,2 mmol/l) έως 12 g/dL (7,5 mmol/l). Θα πρέπει να αποφεύγονται παρατεταμένα επίπεδα αιμοσφαιρίνης μεγαλύτερα του 12 g/dL (7,5 mmol/l), καθοδήγηση για κατάλληλη προσαρμογή της δόσης όταν παρατηρούνται τιμές αιμοσφαιρίνης μεγαλύτερες από 12 g/dL (7,5 mmol/l) δίδεται παρακάτω.
Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για να διαπιστωθεί ότι χρησιμοποιείται η χαμηλότερη εγκεκριμένη δόση ESA ώστε να παρέχεται επαρκής έλεγχος των συμπτωμάτων της αναιμίας.


Προσαρμογές της δόσης ώστε να διατηρείται η συγκέντρωση της αιμοσφαιρίνης μεταξύ 10g/dL – 12g/dL:

Θεραπεία συμπτωματικής αναιμίας προκαλούμενη από χημειοθεραπεία σε καρκινοπαθείς ασθενείς:
Εφόσον επιτευχθεί για κάθε ασθενή ο θεραπευτικός στόχος, η δόση πρέπει να μειώνεται κατά 25 έως 50% με σκοπό τη διατήρηση της αιμοσφαιρίνης σε αυτό το επίπεδο. Κατάλληλη προσαρμογή της δόσης θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη.
Εάν η αιμοσφαιρίνη υπερβεί τα 12 g/dL (7,5 mmol/l), η δόση θα πρέπει να μειωθεί περίπου κατά 25 με 50 %. Η θεραπεία με ESA θα πρέπει προσωρινά να διακόπτεται εάν τα επίπεδα της αιμοσφαιρίνης υπερβούν τα 13 g/dL (8,1 mmol/l). Η θεραπεία πρέπει να αρχίσει ξανά με δόση 25 % περίπου κάτω από την προηγούμενη δόση εφόσον τα επίπεδα της αιμοσφαιρίνης μειωθούν στα 12 g/dL (7,5 mmol/l) ή χαμηλότερα.


Παράγραφος 4.4
Οι ερυθροποιητίνες είναι αυξητικοί παράγοντες που διεγείρουν κατά κύριο λόγο την παραγωγή των ερυθροκυττάρων. Οι υποδοχείς της ερυθροποιητίνης μπορεί να εκφράζονται στην επιφάνεια μιας ποικιλίας κυττάρων όγκου. ‘Όπως και με όλους τους αυξητικούς παράγοντες, υπάρχει η ανησυχία ότι οι εποετίνες μπορεί να διεγείρουν την ανάπτυξη των όγκων. Σε διάφορες ελεγχόμενες μελέτες οι ερυθροποιητίνες δεν έχουν δείξει να βελτιώνουν τη συνολική επιβίωση ή να μειώνουν τον κίνδυνο εξέλιξης του όγκου σε ασθενείς με αναιμία που σχετίζεται με καρκίνο.

Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, η χρήση του ESA και των άλλων παραγόντων διέγερσης της ερυθροποίησης (ESAs) έχει δείξει:

  • συντόμευση του χρόνου εξέλιξης του όγκου σε ασθενείς με  προχωρημένο καρκίνο κεφαλής και λαιμού που λάμβαναν θεραπεία με ακτινοβολία κατά τη χορήγηση με στόχο αιμοσφαιρίνη υψηλότερη από 14 g/dL (8,7 mmol/l),
  • μειωμένη συνολική επιβίωση και αυξημένο ποσοστό θανάτων αποδιδόμενη στην εξέλιξη της νόσου σε 4 μήνες σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού οι οποίοι λάμβαναν χημειοθεραπεία κατά τη χορήγηση με στόχο αιμοσφαιρίνη 12- 14 g/dL (7,5-8,7 mmol/l),
  • αυξημένο κίνδυνο θανάτων κατά τη χορήγηση με στόχο αιμοσφαιρίνη 12 g/dL (7,5 mmol/l) σε ασθενείς με ενεργή κακοήθεια οι οποίοι δεν λάμβαναν ούτε χημειοθεραπεία ούτε ακτινοθεραπεία. Οι ESAs δεν ενδείκνυνται για χρήση σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών.

Λαμβάνοντας υπόψη τα παραπάνω, σε ορισμένες θεραπευτικές καταστάσεις, οι μεταγγίσεις αίματος θα πρέπει να είναι η προτιμητέα θεραπεία για την αντιμετώπιση της αναιμίας σε καρκινοπαθείς ασθενείς. Η απόφαση να χορηγηθεί αγωγή με ανασυνδυασμένη ανθρώπινη ερυθροποιητίνη θα πρέπει να βασίζεται σε εκτίμηση του οφέλους/κινδύνου με τη συμμετοχή του κάθε ασθενή, που θα πρέπει να λαμβάνει υπόψη την ειδική κλινική κατάσταση του ασθενούς. Παράγοντες που θα πρέπει να συνεκτιμηθούν για την λήψη της απόφασης αυτής είναι ο τύπος του όγκου και το στάδιο αυτού, ο βαθμός της αναιμίας, το προσδόκιμο επιβίωσης, το περιβάλλον στο οποίο ο ασθενής αντιμετωπίζεται και η προτίμηση του ασθενούς (βλ. παράγραφος 5.1).



Παράγραφος 5.1

Η ερυθροποιητίνη είναι ένας αυξητικός παράγοντας που διεγείρει κατά κύριο λόγο την παραγωγή των ερυθροκυττάρων. Οι υποδοχείς της ερυθροποιητίνης μπορεί να εκφράζονται στην επιφάνεια διαφόρων κυττάρων όγκων.

 

Η επιβίωση και η εξέλιξη του όγκου έχουν μελετηθεί σε πέντε μεγάλες ελεγχόμενες μελέτες με 2833 ασθενείς συνολικά, εκ των οποίων οι τέσσερις ήταν διπλές τυφλές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες και μία ήταν ανοιχτή μελέτη. Στις δύο από τις μελέτες εισήχθησαν ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε θεραπεία με χημειοθεραπεία. Η συγκέντρωση στόχος της αιμοσφαιρίνης σε δύο μελέτες ήταν >13 g/dL, στις εναπομείναντες 3 μελέτες ήταν 12 – 14 g/dL. Στην ανοιχτή μελέτη δεν υπήρχε διαφοροποίηση στη συνολική επιβίωση μεταξύ ασθενών οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ανασυνδυασμένη ανθρώπινη ερυθροποιητίνη και φάρμακο ελέγχου. Στις τέσσερις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες ο σχετικός κίνδυνος (hazard ratio, HR) για τη συνολική επιβίωση είχε εύρος από 1,25 έως 2,47 υπέρ της ομάδας  ελέγχου. Οι μελέτες αυτές έχουν δείξει μία επαναλαμβανόμενη ανεξήγητη, στατιστικά σημαντική, αυξημένη θνησιμότητα σε ασθενείς που έχουν αναιμία η οποία σχετίζεται με διάφορους κοινούς καρκίνους και οι οποίοι λάμβαναν ανασυνδυασμένη ανθρώπινη ερυθροποιητίνη συγκρινόμενοι με την ομάδα ελέγχου. Η έκβαση της συνολικής επιβίωσης στις μελέτες δεν θα μπορούσε να εξηγηθεί ικανοποιητικά με τις διαφορές στη συχνότητα της θρόμβωσης και των σχετιζόμενων επιπλοκών μεταξύ αυτών στους οποίους χορηγήθηκε ανασυνδυασμένη ανθρώπινη ερυθροποιητίνη και σε αυτούς στην ομάδα ελέγχου.


 

Έχει επίσης πραγματοποιηθεί μία συστηματική ανασκόπηση με πάνω από 9000 ασθενείς με καρκίνο οι οποίοι συμμετείχαν σε 57 κλινικές μελέτες. Η μετά-ανάλυση των δεδομένων συνολικής επιβίωσης παρήγαγε σχετικό κίνδυνο σημειακής εκτίμησης 1,08 υπέρ της ομάδας ελέγχου (95 % CI: 0,99, 1,18, 42 μελέτες και 8167 ασθενείς). Παρατηρήθηκε αυξημένος σχετικός κίνδυνος θρομβοεμβολικών επεισοδίων (RR 1,67, 95 % CI: 1,35, 2,06, 35 μελέτες και 6769 ασθενείς) στους ασθενείς που υποβλήθηκαν με ανασυνδυασμένη ανθρώπινη ερυθροποιητίνη. Υπάρχουν συνεπώς επαναλαμβανόμενες ενδείξεις που υποδεικνύουν ότι μπορεί να βλάπτονται σημαντικά οι ασθενείς με καρκίνο που υποβάλλονται σε θεραπεία με ανασυνδυασμένη ανθρώπινη ερυθροποιητίνη. Ο βαθμός στον οποίο αυτές οι συνέπειες μπορεί να ισχύουν για τη χορήγηση της ανασυνδυασμένης ανθρώπινης ερυθροποιητίνης σε ασθενείς με καρκίνο, οι οποίοι υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία ώστε να επιτευχθούν συγκεντρώσεις αιμοσφαιρίνης χαμηλότερες από 13 g/dL, είναι αδιευκρίνιστος επειδή οι ασθενείς με αυτά τα χαρακτηριστικά που συμπεριλήφθηκαν στα δεδομένα που αξιολογήθηκαν ήταν λίγοι.

ΑΠΟ ΤΗ ΔΙΟΙΚΗΣΗ